Sindrome delle gambe senza riposo: identificata per la prima volta l’associazione con il gene TRAPPC6B

19 settembre 2016

I nostri Proff. Casari e Ferini Strambi tra gli autori dello studio.
La sindrome delle gambe senza riposo (o RLS, “restless legs syndrome”) è una patologia che causa un continuo stimolo a muovere le gambe, specie durante le ore notturne. La ricerca ha identificato l’associazione con una mutazione del gene TRAPPC6B, mai riportato precedentemente; lo studio è stato completamente condotto presso l’Istituto Scientifico San Raffaele, coordinato dai nostri Proff. Casari e Ferini Strambi con la collaborazione di Maurizio De Fusco, Marco Zucconi, Valentina Arnao, Paolo Aridon e Juliane Winkelman.
“Questo studio è iniziato da una famiglia molto estesa di pazienti che seguo” spiega il Prof. Luigi Ferini Strambi, Ordinario di Neurologia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Responsabile del Centro di Medicina del Sonno. “La RLS è una sindrome poco conosciuta ma abbastanza frequente, in quanto colpisce circa l’1,5% della popolazione generale. Purtroppo non sempre viene riconosciuta e diagnosticata, perché spesso il paziente fa fatica a definire esattamente il disturbo che prova: alcuni descrivono una sensazione di dolore, o di un crampo, altri parlano di “coca-cola che scende lungo le vene”, una sorta di effervescenza lungo gli arti inferiori”.
Il nome curioso di questa sindrome deriva dal continuo stimolo a muovere le gambe: “Le gambe sono “senza riposo” perché questo disturbo si manifesta con piccoli scatti che avvengono esclusivamente nelle ore serali e nelle prime ore della notte, causando continui microrisvegli che frammentano il sonno. Pure una volta che il paziente si fosse finalmente addormentato, e potrebbe impiegarci anche 2 o 3 ore, non arriva a dormire in maniera regolare, per cui si verifica un problema di addormentamento, ma anche di mantenimento del sonno, per cui il soggetto non si sente assolutamente riposato”.

Perché questa sindrome si manifesta soprattutto durante le ore pre serali e le prime ore della notte? “La causa più probabile è la diminuzione dei livelli di dopamina che si verifica nel sistema nervoso centrale durante quel lasso di tempo” continua il Prof. Ferini. “Infatti, quando verso le 4/5 del mattino finalmente i livelli di dopamina cominciano a risalire, la sintomatologia scompare d’improvviso. Questo ci spiega anche perché le terapie con i farmaci che stimolano la dopamina sono tra le terapie più efficaci”.

Interviene il Prof. Giorgio Casari, Ordinario di Genetica Medica presso il nostro Ateneo: “Dal punto di vista clinico si possono distinguere due forme della patologia: una primaria con un esordio precoce, prima dei 40 anni, in cui si osserva un’elevata familiarità, e una forma secondaria ad esordio più tardivo , con familiarità meno definita e spesso associata a bassi livelli di ferro nel sangue”.
“L’elevata familiarità” spiega ancora il Prof. Casari, “indica la presenza di fattori genetici predisponenti alla malattia. La collaborazione con il Prof. Ferini è iniziata diversi anni fa quando abbiamo localizzato il gene sul cromosoma 14 in una famiglia lombarda con numerosi affetti. Recentemente, ne abbiamo identificato la causa molecolare: si tratta di una mutazione puntiforme che causa la produzione di una proteina tronca nel gene TRAPPC6B, coinvolto nel trasporto endocellulare delle vescicole”.

I ricercatori hanno osservato che la patologia aumenta la quota di mRNA in cui l’esone 3 è escluso: nei soggetti sani ci sono degli mRNA TRAPPC6B che contengono per la gran parte gli esoni 1-2-3-4-5 e in piccole quantità anche gli esoni 1-2-4-5; nei pazienti, invece, si registra un incremento consistente della quota di mRNA privi dell’esone 3.

In condizioni normali, la proteina TRAPPC6B è parte di una grande complesso coinvolto nel traffico cellulare delle vescicole.

“Questo, ovviamente, non è l’unico gene coinvolto nella patologia” conclude il Prof. Casari. “ma, come per altre patologie, identificare una delle possibili cause genetiche indirizza verso ulteriori studi che potrebbero portare alla messa a punto di terapie personalizzate per tale malattia, attualmente priva di trattamenti specifici”.

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