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Leucemia linfoblastica acuta: dal San Raffaele due risultati potrebbero favorirne prognosi e terapia

15 settembre 2023
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La leucemia linfoblastica acuta (LLA) è il tumore più frequente in età pediatrica (rappresenta infatti l’80% di tutte le leucemia e il 25% di tutti i tumori diagnosticati tra gli 0 e i 14 anni). Origina da particolari globuli bianchi, i linfociti, e si caratterizza per un accumulo di queste cellule nel midollo osseo, nel sangue e in altri organi.

Dal San Raffaele arrivano due studi che, grazie alle informazioni ottenute con avanzate tecnologie di sequenziamento e transcrittomica, aiuteranno a identificare precocemente ulteriori criteri prognostici e personalizzare meglio le cure per questa particolare forma leucemica.

Cellule di leucemia causata da DUX4-r colorate con anticorpi specifici per una proteina di adesione cellulare (in rosso) e per il DNA (in blu). Photo credit: Dott. Davide Gabellini

Lo studio su "Leukemia"

Negli ultimi anni sono stati fatti notevoli progressi nel trattamento della leucemia linfoblastica acuta a cellule B. Tuttavia, la malattia in alcuni casi persiste dando vita a recidive il cui trattamento è complesso.

I medici e ricercatori di UniSR, IRCCS Ospedale San Raffaele e SR-Tiget hanno pubblicato su Leukemia (gruppo Nature) uno studio volto a capire perché in alcuni casi la malattia resiste ai trattamenti e come poter indirizzare efficacemente e rapidamente le terapie più adatte al singolo paziente.

Afferma il professor Bernhard Gentner, fino a poco tempo fa responsabile del Laboratorio di cellule staminali e leucemia dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia Genica e ora docente presso l’Università di Losanna:

“Recentemente il nostro laboratorio ha portato avanti uno studio in cui è stato dimostrato come un particolare microRNA, il miR-126, identifichi delle cellule leucemiche staminali, responsabili della resistenza alla chemioterapia. Nella leucemia linfoblastica acuta a cellule B si parla di eterogeneità intra-tumorale: all’interno di un tumore coesistono multiple popolazioni cellulari che differiscono per genetica, funzioni ed epigenetica”.

Grazie a particolari studi molecolari, i ricercatori hanno indagato se miR-126 potesse avere anche un ruolo nel determinare l’eterogeneità intra-tumorale nella leucemia linfoblastica acuta dell’uomo e di conseguenza anche nella persistenza della malattia dopo trattamento. Il risultato ha evidenziato un modello di metilazione del DNA e una firma trascrittomica che caratterizzano le sottopopolazioni ad alto contenuto di miR-126, che possano essere facilmente identificate mediante il sequenziamento dell'RNA su singola cellula.

La proposta del gruppo di ricerca del San Raffaele è di introdurre questo test prognostico nella clinica in associazione agli attuali criteri perché questo permetterebbe di avere una stratificazione iniziale più precisa dei pazienti e di identificare dei candidati che trarrebbero maggiore beneficio da un approccio immunoterapeutico di prima linea.

Il gruppo di ricerca guidato dal Prof. Bernhard Gentner

Lo studio su "Science Advances"

Davide Gabellini è Group leader dell’Unità “Espressione genica e distrofia muscolare”. Lo studio pubblicato dal suo gruppo di ricerca, appena uscito su Science Advances, ha invece chiarito un meccanismo molecolare alla base di questo sottotipo di leucemia, identificandone una possibile via terapeutica.

Le nostre cellule contengono dei fattori di trascrizione, ovvero proteine che si legano a specifiche sequenze di DNA e regolano l’espressione dei geni. Nel caso della leucemia linfoblastica acuta a cellule B, in circa il 10% dei casi la malattia è causata da una forma “riarrangiata” del fattore di trascrizione DUX4 denominata DUX4-r. Ad oggi, il meccanismo molecolare attraverso il quale DUX4-r causa la leucemia è poco noto e non sono disponibili strategie terapeutiche per colpire specificamente questo tipo di leucemia.

Racconta il Dott. Gabellini:

“Combinando approcci di trascrittomica e genomica abbiamo scoperto che, nonostante DUX4 e DUX4-r condividano una comune area di legame al DNA, si legano ed attivano set di geni differenti. In particolare, solo DUX4-r attiva l’espressione di geni coinvolti nell’adesione cellulare, nella migrazione e nel cancro.

Abbiamo inoltre scoperto che l’attività di DUX4-r è strettamente dipendente da un coattivatore trascrizionale chiamato GTF2I, che è altamente espresso nelle cellule B. In particolare, l’inibizione genetica o farmacologica di GTF2I blocca l'attività leucemogenica di DUX4-r sia in modelli cellulari che in modelli animali di questa leucemia. Complessivamente i nostri risultati dimostrano che DUX4-r acquisisce la sua capacità oncogenica attraverso un guadagno di interazione con GTF2I, che è la chiave per attivare i geni necessari per la leucemia”.

Studi futuri riguarderanno una migliore comprensione dei meccanismi molecolari che controllano l’attività e l’espressione di GTF2I al fine di sviluppare strategie terapeutiche personalizzate per la leucemia dovuta a DUX4-r.

Il gruppo di ricerca guidato dal Dott. Davide Gabellini
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