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Nuove prospettive nella ricerca sulla SPAX5: Sephin-1 come possibile terapia

04 marzo 2024
Ricerca

I ricercatori di Ospedale e Università Vita-Salute San Raffaele hanno individuato, in cellule di pazienti e in modelli preclinici, l’attivazione di una nuova via di risposta allo stress mitocondriale in una rara malattia neurodegenerativa, l’atassia spastica autosomica recessiva di tipo 5

La ricerca, appena pubblicata sulla rivista Brain, dimostra inoltre come il farmaco Sephin-1, sia in grado di migliorare il fenotipo del modello murino SPAX5, recuperando la funzionalità e la morfologia dei mitocondri, gravemente affetti in questa patologia.

La malattia SPAX5

L’atassia spastica autosomica recessiva di tipo 5 (SPAX5), è una grave malattia neurodegenerativa ad insorgenza pediatrica, caratterizzata da problemi di coordinazione motoria ed equilibrio (atassia), spasticità, neuropatia periferica e in alcuni casi epilessia. Si tratta di una patologia molto rara, con pochi pazienti descritti in letteratura, motivo per cui la malattia è probabilmente sotto-diagnosticata. I bambini affetti sono già costretti sulla sedia a rotelle a pochi anni di età e attualmente il trattamento della malattia è solo sintomatico e si focalizza sul controllo della spasticità attraverso la fisioterapia. Tuttavia, attraverso l’interazione continua con le associazioni di pazienti, siamo a conoscenza di molti casi nel mondo.

SPAX5 è causata da mutazioni nel gene AFG3L2, che codifica l’omonima proteina mitocondriale, cruciale per il controllo qualità delle proteine in questo organello. I pazienti SPAX5, così come i modelli murini di malattia, mostrano gravi alterazioni strutturali e metaboliche dei mitocondri, conosciuti anche come le centrali energetiche dell’organismo, specialmente a livello dei neuroni più grossi del sistema nervoso centrale e periferico (neuroni di Purkinje e motoneuroni). Ad oggi, non esiste una terapia in grado di mitigare gli effetti causati da SPAX5.

Lo studio

Nello studio, coordinato dalla Dottoressa Francesca Maltecca, group leader dell’unità Disfunzioni mitocondriali in neurodegenerazione dell’IRCCS Ospedale San Raffaele, attraverso approcci combinati in vitro e in vivo, i ricercatori hanno identificato che la riduzione drastica dei livelli di AFG3L2 nelle cellule dei pazienti e nel modello murino, genera una grave tossicità da accumulo di proteine nel mitocondrio.

Questo stress proteo-tossico subito dal mitocondrio viene comunicato all’intera cellula tramite una via molecolare specifica, denominata asse OMA1-DELE1-HRI, che attiva una risposta protettiva nel citoplasma aiutando le cellule a contrastare il danno primario a livello mitocondriale. E’ la prima volta che viene identificato questo meccanismo fisiopatologico in una malattia neurodegenerativa umana e il gruppo di ricerca ha inoltre dimostrato come il potenziamento di questa risposta risulti essere benefico.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori hanno infatti somministrato ai modelli murini di SPAX5 il farmaco Sephin-1, una molecola neuroprotettiva in grado di prolungare la risposta adattativa OMA1-DELE1-HRI.

Afferma la dottoressa Maltecca:

Il trattamento si è dimostrato efficace, abbiamo osservato miglioramenti significativi del fenotipo clinico nei modelli murini. Inoltre, abbiamo dimostrato che il trattamento migliora la morfologia dei neuroni più colpiti nella malattia, i neuroni Purkinje e, ancor più importante, è in grado di recuperare gravi alterazioni strutturali e metaboliche dei mitocondri. Questi risultati supportano ulteriormente l’ottimizzazione di questo farmaco in ambito preclinico e clinico per il trattamento dei pazienti SPAX5, ma potenzialmente anche di altre atassie causate da alterata proteostasi mitocondriale.

Il gruppo della Dottoressa Maltecca, in collaborazione con National Ataxia Foundation (che ha finanziato questo studio) e Miracles for Mighty Milo Foundation, sta cercando di creare un registro mondiale dei pazienti per ampliare la casistica in modo da favorire la ricerca. I prossimi passi riguarderanno ulteriori approfondimenti dei nuovi dati ottenuti per identificare i target mitocondriali di questo farmaco e per ottimizzare il trattamento con Sephin-1 in trials preclinici.

Il farmaco Sephin-1 (IFB088) è già stato testato in soggetti sani adulti per sicurezza e tollerabilità, ed è già in sperimentazione in un trial clinico per un'altra malattia neurodegenerativa, la Sclerosi Laterale Amiotrofica - SLA, seppur causata da altri meccanismi.

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