Un nuovo possibile approccio per curare la beta-talassemia

Esiste una patologia per la quale l’Italia detiene un triste primato: il nostro Paese conta infatti 5-6.000 malati di beta talassemia (conosciuta anche come anemia mediterranea). In particolare, la Sardegna – con i suoi 1.000 affetti – risulta la regione del Mediterraneo con la più alta incidenza di portatori sani di beta-talassemia. Una patologia considerata rara (si calcola che ne sia affetto l’1,5% della popolazione mondiale), ma per la quale si rende sempre più necessaria la ricerca di una cura efficace.

Proprio su questa patologia e su un possibile nuovo approccio terapeutico si è focalizzata Antonella Nai, giovane ricercatrice dell’Unità “Regolazione del metabolismo del ferro”, la cui responsabile è la Prof.ssa Clara Camaschella: Antonella è una delle ricercatrici vincitrici del Bando Cariplo “Ricerca biomedica condotta da Giovani Ricercatori 2017”. Il finanziamento (€ 250.000 per 3 anni) sovvenzionerà il progetto da lei coordinato, intitolato “Unraveling the role of TFR2 in the pathophysiology of beta-thalassemia for the development of a novel therapeutic approach”.

I dati ottenuti grazie alle ricerche finanziate della Fondazione Cariplo sono stati pubblicati su Blood, la più prestigiosa rivista nel settore dell’ematologia, di cui la Dott.ssa Nai è ultimo nome; a riprova dell’importanza del lavoro pubblicato, la rivista ha dedicato all’articolo anche un editoriale. In quest’intervista ci ha raccontato in cosa consiste il suo studio e come intenderà strutturare la sua ricerca.

I nostri globuli rossi contengono una molecola chiamata emoglobina, che nell’adulto è composta da 4 subunità dette “catene”: 2 catene α e 2 catene β. Nella molecola di emoglobina ciascuna subunità lega il gruppo eme, che coordina un atomo di ferro ed è responsabile del trasporto di ossigeno. Ciascuna molecola di emoglobina può dunque legare quattro molecole di ossigeno.

La beta-talassemia (o più correttamente al plurale, le beta-talassemie) sono disordini causati da mutazioni nel gene della beta-globina; le due forme principali sono la talassemia minor (causata da una mutazione nel gene della beta-globina, con conseguente modesta riduzione della sintesi della catena β) e la talassemia major (quando si verificano invece due mutazioni nel gene della beta-globina, con grave riduzione o assenza totale della catena β). Esiste inoltre una forma definita talassemia intermedia, la cui severità è appunto intermedia tra le forme sopra descritte. Spiega Antonella: “In mancanza di quantità adeguate di catena β, nei globuli rossi si formano depositi di catena α: ne derivano globuli rossi deformati, anemia, eritropoiesi (il processo di formazione dei globuli rossi) anomala, sovraccarico di ferro, e nei casi più gravi anche splenomegalia (ingrossamento della milza) e deformità delle ossa”.

Le terapie ad oggi utilizzate si basano soprattutto sul sottoporre i pazienti a continue trasfusioni di sangue associate a trattamenti ferrochelanti, che consistono nell’assunzione di farmaci che legano ed eliminano il ferro in eccesso o nel trapianto di midollo osseo quando un donatore è disponibile. Nuove terapie per la talassemia sono in fase sperimentale. Il gruppo della Prof.ssa Camaschella, per anni Ordinario di Medicina Interna presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, e in particolare la Dott.ssa Nai collaborano da molto tempo con la Prof.ssa Giuliana Ferrari, Ordinario di Biologia Molecolare presso l’Università Vita-Salute San Raffaele e Capo Unità dell’Istituto San Raffaele Telethon per la Terapia genica (SR-TIGET), nel cui laboratorio la principale linea di ricerca è rappresentata dalla terapia genica della talassemia. “La sperimentazione clinica in pazienti affetti da talassemia major trasfusione-dipendente, sta dando dei risultati incoraggianti, in special modo nei pazienti più giovani, ma si tratta di un approccio complesso e costoso, dunque c’è molto interesse nell’identificazione di strategie alternative, di più semplice impiego che possano essere più efficaci a largo spettro” specifica la Dr.ssa Nai.

“Il nostro progetto si è concentrato su di una proteina del ferro chiamata Tfr2 (transferrin receptor 2, recettore di tipo 2 della transferrina), espressa principalmente nel fegato, dove ha funzioni di regolazione della disponibilità di ferro, e sulla superficie degli eritroblasti [cellule progenitrici dei globuli rossi, prodotti dal midollo osseo, N.d.R.]. In precedenza abbiamo dimostrato che Tfr2 ha un effetto sorprendente sull’eritropoiesi normale: l’assenza di Tfr2 migliora significativamente la maturazione dei precursori dei globuli rossi, aumentando la loro suscettibilità  alla stimolazione dell’eritropoietina [l’ormone che regola la produzione dei globuli rossi, indicato con un triangolo viola nella Figura, N.d.R.], tanto da indurre un aumento dei globuli rossi anche nel topo normale”.

Scopo del progetto sarà dunque indagare e svelare il ruolo molecolare di Tfr2 sull’eritropoiesi inefficace nella beta-talassemia. Dati preliminari suggeriscono che in un modello di talassemia intermedia (non dipendente da trasfusioni) l’assenza di TFR2 porta ad un significativo miglioramento dell’anemia. “L’obiettivo finale è identificare e testare una molecola che inibisca selettivamente Tfr2 in animali talassemici da proporre come nuovo agente terapeutico per controllare l’eritropoiesi inefficace e migliorare l’anemia della beta-talassemia”.

A lungo termine, osservano i ricercatori, l’effetto benefico dell’aumentata eritropoiesi viene probabilmente limitato a causa del consumo di ferro, che diventa insufficiente a fronte di un’eritropoiesi così potenziata. “Per questo motivo, durante il progetto avremo particolare cura di osservare la modulazione dei livelli di ferro, un aspetto critico di questa patologia”. Infine, considerato che gli studi finora sono stati effettuati in un modello di talassemia intermedia (meno grave), “vorremo validare lo stesso approccio anche nella forma di talassemia major”.

Vincere questo finanziamento Giovani Ricercatori Cariplo è stato fondamentale per portare a termine i primi studi sul ruolo di TFR2 come nuovo potenziale bersaglio terapeutico nella beta talassemia. Tali risultati sono stati recentemente pubblicati sulla prestigiosa rivista Blood: l’articolo è stato accompagnato da un editoriale che ne sottolinea la grande rilevanza per il settore ematologico, con grande soddisfazione mia e dell’intero gruppo di ricerca. Grazie al finanziamento Cariplo questi studi proseguiranno, con l’obiettivo ultimo di trasferire la nostra ricerca preclinica in una diretta applicazione terapeutica per i pazienti.