Malattia IgG4-correlata: team UniSR studierà i meccanismi all’origine della patologia

La “Malattia IgG4-correlata” è una patologia rara che nella maggior parte dei casi recidiva, esponendo i pazienti a ripetuti cicli di trattamenti e possibili effetti collaterali. Tra i ricercatori dediti allo studio di questa malattia c’è il Dott. Emanuel Della Torre, medico immunologo e ricercatore, tra i vincitori UniSR 2019 del Bando Cariplo “Giovani Ricercatori”: grazie al finanziamento della Fondazione potrà approfondire lo studio di alcuni meccanismi all’origine della malattia, in modo da identificare targets terapeutici mirati e, potenzialmente, trattamenti con minori effetti collaterali.

Spiega il Dott. Della Torre: “La “Malattia IgG4-correlata” è una condizione patologica emergente in ambito immuno-reumatologico, clinicamente caratterizzata da lesioni espansive simil tumorali e da una densa fibrosi (cioè indurimento e ispessimento) dei tessuti colpiti; se non trattate tempestivamente, queste possono portare a insufficienza d’organo. La Malattia IgG4-correlata è stata descritta per la prima volta nel 2001 a carico del pancreas (“pancreatite autoimmune”) e poi progressivamente riconosciuta in svariati organi e apparati”.

A sinistra: colorazione in ematossilin eosina di un pancreas colpito da malattia IgG4 correlata (pancreatite autoimmune). Si osservano fasci di cellule (fibroblasti) e fibre collagene che disegnano arabeschi nel tessuto pancreatico completamente sostituito da fenomeni fibrotici. Questo tipo di fibrosi viene definita “storiforme” dal latino storea = stuoia. A destra: immunoistochimica eseguita sulla parete dell’aorta di un paziente colpita da malattia IgG4-correlata. In marrone più scuro si osserva un ricco infiltrato di linfociti B producenti anticorpi IgG4, tipico di questa patologia.

Come mai questo nome particolare? “Anche detti anticorpi, le immunoglobuline (o Ig) sono prodotte dal sistema immunitario in difesa verso organismi riconosciuti come estranei. “IgG4” sta per “immunoglobuline della sottoclasse 4”, un gruppo particolare di anticorpi, presenti a livelli molto elevati nel sangue della maggior parte dei pazienti. Inoltre, negli organi colpiti si registra un abbondante infiltrato di linfociti B, le cellule del sistema immunitario che secernono IgG4”.

La “Malattia IgG4-correlata” è considerata una patologia rara, anche se incidenza e prevalenza di questa condizione sono largamente sottostimate. Ad oggi, i meccanismi patogenetici alla base della malattia rimangono ampiamente da definire: “Siamo ancora lontani dall’avere affidabili biomarcatori diagnostici e specifici targets terapeutici. In particolare, non conosciamo i processi che portano allo sviluppo di fibrosi e al conseguente danno a carico degli organi colpiti”.

Il progetto del Dott. Della Torre si intitola “Identificazione molecolare dei meccanismi pro-fibrotici mediati dai linfociti B nella patogenesi della malattia IgG4-correlata”; obiettivo è quello di studiare il comportamento dei linfociti B e degli anticorpi IgG4 in questi pazienti, con particolare attenzione al loro coinvolgimento nella fibrogenesi e nell’attivazione dei fibroblasti (cellule specializzate nella cicatrizzazione di tessuti infiammati e nella produzione di collagene). L’ipotesi che i linfociti B e gli anticorpi da loro secreti possano essere implicati nello sviluppo di fibrosi nasce dal fatto che terapie biologiche “anti-linfociti B” sono in grado di “sciogliere” queste masse fibrose nella maggior parte dei casi, suggerendo un ruolo proattivo di queste cellule nella patogenesi della malattia. “La nostra idea è originale e bizzarra allo stesso tempo perché sfida i “sacri dogmi” dell’immunologia, secondo cui i linfociti B sono cellule esclusivamente specializzate nella produzione di anticorpi, nell’educazione e attivazione di linfociti T. La “Malattia IgG4-correlata”, infatti, ci offre la possibilità di dimostrare che i linfociti B possono essere direttamente coinvolti anche nello sviluppo di fibrosi, e di scoprire proprietà pro-fibrotiche ad oggi sconosciute di queste cellule”.

“Il mio interesse per la “Malattia IgG4-correlata” nasce circa una decina d’anni fa quando, durante la mia specialità in Immunologia clinica, descrissi manifestazioni cliniche nuove di questa rara condizione infiammatoria e vinsi una borsa di studio per proseguire i miei studi presso il Massachusetts General Hospital a Boston-Harvard, negli Stati Uniti. Da allora abbiamo contribuito alla pubblicazione di numerosi lavori su prestigiose riviste internazionali che ci hanno permesso di diventare centro di riferimento Italiano ed Europeo per questa malattia”. Ad oggi il Dott. Della Torre e il suo team seguono oltre 200 pazienti con “Malattia IgG4-correlata” presso l’Unità di Immunologia, Reumatologia, Allergologia e Malattie Rare del San Raffaele.

“Le terapie ad oggi disponibili per la “Malattia IgG4-correlata” si basano su cortisone a dosaggio medio-alto e, nei casi non responsivi, su farmaci biologici “anti-linfociti B””. Sebbene entrambe le terapie siano notevolmente efficaci, la malattia recidiva nella maggior parte dei casi esponendo i pazienti a ripetuti cicli di trattamenti immunomodulanti e possibili effetti collaterali. “Il nostro progetto si pone l’ambizioso obiettivo di studiare meccanismi molecolari più fini connessi con la patogenesi della malattia in modo da identificare targets terapeutici mirati e, potenzialmente, trattamenti con minori effetti collaterali. Più in generale, l’identificazione di un ruolo pro-fibrotico dei linfociti B avrebbe importanti risvolti per una serie di patologie “fibrosanti” che al momento risultano orfane di cure efficaci”.

La gratitudine del Dott. Della Torre va anche a Fondazione Cariplo: “Questo finanziamento significa molto per me. In primis, è una importante certificazione della “bontà” dell’ipotesi sperimentale e della “rilevanza” scientifica del nostro progetto, soprattutto in considerazione del rigoroso processo di revisione effettuato. D’altra parte, questo finanziamento mi permetterà di portare avanti un’idea affascinante che cullavo da tempo e che altrimenti non avrebbe visto la luce. Spero inoltre che questo traguardo possa rappresentare la prima pietra per ideare altri progetti e ottenere altri finanziamenti in modo da consolidare la mia carriera nel mondo della ricerca scientifica in Italia. Da ultimo, il finanziamento Cariplo è soprattutto frutto del lavoro di anni portato avanti da un ristretto gruppo di amici (più che semplici colleghi) supportati quotidianamente dalla stima e dall’affetto dei nostri pazienti. Con il nostro progetto ci proponiamo anche di diffondere la conoscenza della “Malattia IgG4-correlata” con seminari, convegni e, auspicabilmente, con la creazione di un’associazione pazienti per dare una eco sociale al nostro quotidiano impegno clinico e scientifico”.