Mappare il microambiente del midollo osseo per trattare la leucemia

Mappare a singola cellula il microambiente del midollo osseo in modo da comprenderne e sfruttarne la complessità, per testare nuove strategie terapeutiche in grado di ripristinare un’efficace risposta contro la leucemia. È questo lo scopo della ricerca guidata da Cristina Toffalori, giovane ricercatrice nel campo dell’immunobiologia delle leucemie, vincitrice del finanziamento di Fondazione Cariplo “Ricerca Biomedica Condotta da Giovani Ricercatori”, che offre ai ricercatori under 40 l’opportunità di condurre progetti di ricerca sotto la propria responsabilità.

Spiega la Dott.ssa Toffalori:

La leucemia mieloide acuta è un tumore del sangue e del midollo osseo, caratterizzato dalla proliferazione di cloni di cellule staminali ematopoietiche che non sono maturate, ovvero le cellule responsabili della produzione di tutte le componenti del sangue: quali globuli bianchi, rossi e piastrine.

Nei pazienti con leucemia mieloide acuta, la terapia di elezione è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore sano: viene cioè sostituito il midollo malato del paziente, o ricevente, con quello di un donatore sano compatibile, attraverso l’infusione nel ricevente di cellule staminali ematopoietiche sane. Tuttavia, la ricomparsa della malattia (recidiva) dopo un’iniziale apparente remissione rimane frequente, colpendo fino ai due terzi dei pazienti trapiantati. “Queste malattie sono molto aggressive e le terapie ad oggi disponibili hanno un effetto limitato, sia nell’efficacia, sia nel tempo”.

“In studi precedenti il nostro gruppo ha identificato diverse modalità tramite cui le cellule leucemiche, alterando il loro profilo genetico e trascrizionale, eludono il controllo e il riconoscimento da parte del sistema immunitario del donatore causando la recidiva” [1, 2].

Queste scoperte hanno avuto un grande impatto clinico, in quanto la stratificazione dei pazienti in base alle caratteristiche biologiche della recidiva ha permesso di implementare linee terapeutiche più efficaci e con miglior profilo di tossicità per il paziente.

Negli ultimi anni diversi studi hanno messo in evidenza come il microambiente del midollo osseo, anche detto nicchia ematopoietica, composto sia da cellule immunitarie sia da elementi “strutturali” svolga un ruolo critico nello sviluppo, propagazione e nella resistenza alle terapie della leucemia mieloide acuta. Tuttavia, nel contesto del trapianto rimane ancora da capire: se e come il microambiente midollare si adatti alle diverse strategie di immuno-evasione delle cellule leucemiche e perché fallisca nel mettere in atto programmi di difesa alternativi atti a prevenire la recidiva.

“Nel mio progetto saranno sfruttate tecniche avanzate capaci di caratterizzare il microambiente del midollo con una risoluzione a singola cellula per definire le differenze qualitative e quantitative delle cellule del sistema immunitario presenti nel midollo osseo dopo trapianto di cellule staminali ematopoietiche da donatore sano ed associate alle diverse modalità di recidiva descritte in precedenza dal nostro gruppo”.

Lo scopo è quello di comprendere e di conseguenza sfruttare l’intera complessità del microambiente midollare con il fine ultimo di disegnare e testare nuove strategie terapeutiche atte a ripristinare un’efficace risposta anti-leucemica. “Noi crediamo che strategie basate su diverse tipologie cellulari, che operano in sinergia e che riconoscono differenti bersagli leucemici, possano diminuire significatamene il rischio di selezionare varianti resistenti, riducendo così conseguentemente il numero di recidive dopo trapianto”.

Conclude: “Questo finanziamento, arrivato anche a seguito della precedente pubblicazione su Nature Medicine, rappresenta un ulteriore traguardo della mia carriera lavorativa, una base importante per poter conseguire e raggiungere un’indipendenza scientifica che mi permetterà di portare avanti anche dal punto di vista economico progetti indipendenti, ed uno stimolo per proseguire e approfondire con entusiasmo e passione gli studi sull’immunobiologia della leucemia dopo trapianto”.

References

[1] Vago, L. et al. (2009). Loss of Mismatched HLA in Leukemia after Stem-Cell Transplantation. N Engl J Med, 361:478-488 DOI: 10.1056/NEJMoa0811036

[2] Toffalori, C. et al. (2019) Immune signature drives leukemia escape and relapse after hematopoietic cell transplantation. Nat Med, Apr;25(4):603-611. doi: 10.1038/s41591-019-0400-z