Un nuovo meccanismo nella formazione di trombi nei dispositivi LVAD

Grazie a un finanziamento di Fondazione Cariplo per giovani ricercatori è stato possibile studiare i meccanismi alla base della formazione di trombi nei pazienti sottoposti a impianto LVAD. Responsabile del progetto è Filippo Consolo, Ingegnere Biomedico e Ricercatore presso la Facoltà di Medicina e Chirurgia UniSR.

Dopo una laurea in Ingegneria Biomedica presso il Politecnico di Milano e un PhD in Bioingegneria conseguito al Politecnico di Torino, ha trascorso un lungo periodo tra Stati Uniti (Dip. Ing Biomedica, Stony Brook University), Portogallo (Dip. di Fisica, Faculdade de Ciencias e Tecnologia) e Bologna (Dip. di Chimica Università Alma Mater Studiorum). È poi tornato al PoliMi dove ha svolto 6 anni di Postdottorato, durante i quali ha lavorato su bio-fluidodinamica sperimentale, bioreattoristica e microfluidica. Nel 2016 è stato vincitore del finanziamento di Fondazione Cariplo “Ricerca biomedica condotta da giovani ricercatori”, che gli ha consentito di iniziare un percorso come ricercatore in UniSR.

LVAD (left ventricular assist device, dispositivo di assistenza al ventricolo sinistro) è una pompa cardiaca meccanica. Quando una delle “pompe naturali” del cuore (ad esempio il ventricolo sinistro) perde la sua funzionalità a causa di una degenerazione patologica (nota come “insufficienza cardiaca”), si utilizza un LVAD per ripristinare la corretta emodinamica del paziente (il flusso del sangue all’interno dell’organismo). Il dispositivo LVAD include:

• una pompa intracardiaca, inserita e collegata al ventricolo sinistro
• un’unità di controllo esterna che svolge il monitoraggio della pompa
• un cavo (driveline) che collega la pompa all’unità di controllo e fornisce l’alimentazione alla pompa stessa

La pompa preleva il sangue dal ventricolo e lo re-immette nel circolo attraverso una cannula che viene inserita in aorta, by-passando così il cuore patologico e garantendo una corretta perfusione dell’organismo.

Il loro studio si è concentrato sulle complicanze tromboembolitiche nei pazienti LVAD, ossia quelle complicanze che si sviluppano a causa della formazione di trombi (accumulo di piastrine, globuli rossi e/o globuli bianchi) all’interno della pompa. I trombi ostacolano o impediscono il normale funzionamento del dispositivo; questi eventi sono caratterizzati da un elevato tasso di mortalità. In altri casi i trombi possono essere “espulsi” dalla pompa stessa ed immessi nel circolo fino a raggiungere i vasi sanguigni più piccoli (molto spesso quelli cerebrali) impedendo la circolazione del sangue nel vaso interessato e causando, ad esempio, un ictus.

Racconta Filippo Consolo: “Analizzando i dati presenti in letteratura abbiamo osservato che le complicanze tromboemboliche in pazienti LVAD si verificano spesso come conseguenza di fenomeni di trombosi intraventricolare, vale a dire che il trombo si forma originariamente all’interno del ventricolo e da lì si muove poi all’interno della pompa. Il fatto che in tali pazienti il trombo insorga precisamente nella sede anatomica di impianto del dispositivo ci ha fatto supporre che proprio in quel distretto potessero esistere dei meccanismi, ad oggi non del tutto noti, che favorissero l’insorgenza della patologia”.

Il progetto finanziato si è proposto di analizzare i meccanismi cellulari di interazione tra le piastrine e l’endotelio (rivestimento cellulare interno) del ventricolo.

I ricercatori hanno utilizzato una piattaforma sperimentale attraverso cui hanno riprodotto:

• la sollecitazione meccanica che le piastrine subiscono nell’attraversare il dispositivo LVAD
• lo stato pro-infiammatorio dell’endotelio del ventricolo causato, secondo dati di letteratura, da una elevata concentrazione di citochine (molecole) infiammatorie nel sangue dei pazienti LVAD.

I due meccanismi sono prima stati caratterizzati singolarmente; dopodiché, i ricercatori hanno valutato l’effetto sinergico dei due fenomeni.

Spiega Filippo: “Secondo i nostri risultati, pubblicati su The Journal of Heart and Lung Transplantation, esiste una sinergia tra i due meccanismi che determina una sorta di amplificazione del fenomeno pro-trombotico [che favorisce cioè la formazione di trombi, N.d.R.]: quando le piastrine, attivate dalla sollecitazione indotta dalla pompa si accumulano nel ventricolo ed interagiscono con l’endotelio infiammato, aumentano il loro potenziale pro-trombotico. Come risultato, le piastrine aderiscono in maniera importante all’endotelio infiammato, ed iniziano ad esprimere dei fattori pro-trombotici in quantità superiore rispetto a quanto farebbero se esposte ad un endotelio non infiammato. Questo nostro studio ha caratterizzato per la prima volta in maniera specifica l’interazione tra l’attivazione meccanica delle piastrine indotta dal dispositivo e l’infiammazione delle cellule endoteliali”.

Il team multidisciplinare (che ha visto coinvolti biologi, ingegneri biomedici, clinici esperti nel settore LVAD, cardiologi, medici intensivisti) ha dunque identificato un possibile meccanismo di “innesco” della trombosi intraventricolare, grazie a un effetto combinato di attivazione piastrinica causata da LVAD e attivazione infiammatoria dell’endotelio mediata dalle citochine.

“L’integrazione di expertise e know-how specifici di diverse discipline (medicina, bioingegneria, biologia, biotecnologia) ha consentito di raggiungere questo traguardo, altrimenti impensabile” riflette Filippo. “Il prossimo step è l’identificazione di una terapia farmacologica mirata a ridurre l’effetto pro-trombotico associato all’infiammazione dell’endotelio e/o ad inibire i meccanismi di interazione (adesione) tra i due tipi cellulari che amplificano il rischio di trombosi”.

“Ad oggi, la terapia antitrombotica usata nei pazienti LVAD non contempla questi fenomeni e non è in grado di prevenirli. Il raggiungimento di tale obiettivo potrebbe portare ad una significativa riduzione del tasso di complicanze – spesso mortali o comunque fortemente invalidanti – di natura tromboembolica. Non dimentichiamo che l’impianto di LVAD rappresenta l’unica opzione terapeutica per questi pazienti: la loro sopravvivenza è legata al corretto funzionamento del dispositivo ed è fortemente compromessa dalle complicanze tromboemboliche. Ridurre le complicanze è fondamentale quindi nella prospettiva di aumentare l’aspettativa di vita dei pazienti”.