Ricerca UniSR approfondirà lo studio delle plasmacellule nell’amiloidosi sistemica

Le plasmacellule sono cellule del sistema immunitario, responsabili della produzione di anticorpi contro i patogeni; l’amiloidosi sistemica è una malattia rara che colpisce queste cellule. Uno studio UniSR esplorerà i fattori cellulari alla base del rimodellamento dell’apparato secretorio delle plasmacellule, con l’obiettivo a lungo termine di identificare una terapia più mirata ed efficace per il trattamento della malattia.

Il progetto è coordinato da Enrico Milan, giovane ricercatore UniSR, in partenariato con il Dott. Mario Nuvolone della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia. La proposta è risultata vincitrice di un finanziamento Cariplo “Ricerca Biomedica Condotta da Giovani Ricercatori”, che offre ai ricercatori under 40 l’opportunità di sviluppare e potenziare carriere indipendenti, conducendo progetti di ricerca sotto la propria responsabilità. “Questo finanziamento Cariplo è fondamentale per permettermi di sviluppare i miei studi e aiutarmi in un momento di transizione importante della mia carriera verso l’indipendenza. Mi garantisce per la prima volta una maggior stabilità e la possibilità di programmare progetti più duraturi, articolati e ambiziosi” dichiara Enrico. “Inoltre, tale finanziamento ha permesso la nascita di una collaborazione tra due centri d’eccellenza della ricerca lombarda, unendo il nostro team esperto di biologia delle plasmacellule con il gruppo del Policlinico San Matteo, eccellenza mondiale per quanto riguarda lo studio e la cura delle amiloidosi sistemiche”.

Prima di introdurre la ricerca di Enrico, facciamo un veloce ripasso di alcuni elementi del sistema immunitario. I linfociti B sono cellule che giocano un ruolo primario nella difesa contro i patogeni: quando incontrano un antigene, cioè una sostanza estranea e potenzialmente pericolosa, si attivano e vanno incontro a un complesso processo di differenziamento cellulare, dando origine alle plasmacellule. Queste cellule sono specializzate nella produzione di anticorpi contro i patogeni. La maggior parte di esse hanno vita breve; alcune plasmacellule, invece, persistono anche fino all’età avanzata in nicchie specializzate del midollo osseo. Grazie a queste ultime i ricercatori sono in grado di riconoscere prontamente lo stesso patogeno quando si ripresenta: è uno dei meccanismi della memoria immunologica. 

Gli anticorpi che le plasmacellule producono sono molecole a forma di Y, e sono composti da due catene pesanti (in rosso nel disegno) e due catene leggere (indicate in viola).

Lo studio di Enrico riguarda l’amiloidosi sistemica da catene leggere immunoglobuliniche (o “amiloidosi AL”), una malattia rara che colpisce le plasmacellule. Racconta: “Questa malattia è causata dall’espansione di un clone plasmacellulare [cioè un gruppo di cellule identiche che derivano da un antenato comune, N.d.R.], che rilascia nel circolo sanguigno una catena leggera anticorpale instabile. Questa catena instabile aggrega in forma di depositi extracellulari chiamati fibrille amiloidi, che accumulano nei tessuti e li danneggiano. Se non curata, l’amiloidosi AL è inevitabilmente fatale principalmente per danni cardiaci dovuti all’accumulo di tali fibrille. Anche altri organi, come i reni, il fegato, il tratto gastroenterico e i nervi, possono essere colpiti in corso di amiloidosi AL”.

“La terapia principale per questa patologia si basa sulla chemioterapia, eventualmente associata all’autotrapianto di cellule staminali del sangue, e mira ad eradicare il clone patogenico. Tuttavia, in molti casi il clone plasmacellulare persiste nonostante la terapia, oppure si ripresenta dopo una iniziale fase di remissione della malattia, per fenomeni di resistenza ai farmaci impiegati”. Le prospettive future dunque mirano a studiare e conoscere maggiormente le caratteristiche cellulari alla base di questa patologia, in modo da scoprirne nuovi punti deboli e identificare una terapia più mirata ed efficace.

I depositi di sostanza amiloide si colorano in rosso con la colorazione rosso Congo (a sinistra), mentre mostrano una caratteristica birifrangenza verde mela quando sono osservati al microscopio a luce polarizzata (a destra). Gentile concessione della Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia.

“Le plasmacellule si originano a partire dai linfociti B grazie a un complesso rimodellamento cellulare che consente loro di potenziare l’apparato secretore, in modo da permettere un massiccio e tempestivo rilascio di anticorpi contro l’agente patogeno. Mi ha sempre affascinato lo studio di queste cellule dalla biologia così unica, tale da renderle una vera e propria “fabbrica degli anticorpi” – racconta Enrico, postdoc nell’Unità "Malattie dell’Invecchiamento", diretta dal Dott. Simone Cenci (anch’egli vincitore di un Finanziamento Cariplo), dove da anni si occupano di studiare la biologia delle plasmacellule e della loro forma neoplastica: il Mieloma Multiplo.

Le plasmacellule necessitano di un perfetto bilanciamento tra le risorse energetiche, i sistemi di controllo di qualità della sintesi e del ripiegamento proteico e le vie di smaltimento degli anticorpi danneggiati. “In questo contesto, ci siamo sempre occupati di esplorare in che modo le plasmacellule mantengano l’equilibrio dell’omeostasi proteica per scoprire nuovi possibili bersagli terapeutici che possano bloccare la catena di montaggio di questa “fabbrica” biologica. Tra i possibili bersagli che abbiamo studiato ci sono il proteasoma e l’autofagia, i due principali sistemi di degradazione dei rifiuti cellulari, essenziali per la sopravvivenza delle plasmacellule. Infatti, gli inibitori del proteasoma hanno cambiato radicalmente il trattamento clinico del mieloma e dell’amiloidosi AL. Purtroppo molte volte però insorge resistenza a questi farmaci ed è quindi ancora necessaria la ricerca di nuovi bersagli terapeutici. Con i nostri studi cerchiamo di capire come aumentare l’efficacia dei farmaci già esistenti e di indentificare nuovi potenziali bersagli terapeutici. Inoltre, scoprire dettagliatamente tutti i meccanismi alla base di come vengono prodotti gli anticorpi è estremamente rilevante per moltissimi aspetti, al di là delle patologie plasmacellulari – basti pensare al ruolo degli anticorpi nelle malattie infettive, autoimmuni e al loro possibile utilizzo come nuovi farmaci biotecnologici”.

Il progetto che Enrico condurrà in collaborazione con il Dott. Nuvolone si occuperà di esplorare i meccanismi molecolari che permettono alle plasmacellule di rimodellare il loro apparato secretorio e sopravvivere agli altissimi livelli di stress a cui sono sottoposte. “In particolare, studieremo i fattori cellulari responsabili dell’espansione della via secretoria durante il differenziamento da linfociti B e i meccanismi con cui questa attività è coordinata con i processi degradativi. In questo modo, speriamo di riuscire a trovare nuovi sistemi che ci permettano di rompere questo delicato ma fondamentale equilibrio, eliminando così il clone che rilascia le catene leggere anticorpali instabili, o perlomeno riducendone la capacità di secernere l’anticorpo tossico. Inoltre, estenderemo la nostra analisi a rari campioni di pazienti di amiloidosi AL concentrandoci su possibili mutazioni acquisite dal clone plasmacellulare e su come tali mutazioni possano influenzare la sensibilità ai farmaci”.

Il team del Dott. Nuvolone