Metastasi epatiche del colon-retto: su Science Advances un meccanismo che indebolisce i linfociti T

Uno studio pubblicato su Science Advances descrive come alcune metastasi epatiche del colon-retto possano indebolire i linfociti T, che, tra le loro funzioni, contribuiscono a eliminare le cellule tumorali.

La ricerca è coordinata dall'IRCCS Ospedale San Raffaele e guidata dal Dr. Giovanni Sitia, responsabile dell'Unità di Epatologia Sperimentale. Tra gli autori e le autrici dello studio anche la prof.ssa Chiara Bonini, ordinaria di Ematologia all'Università Vita-Salute San Raffaele e Direttrice scientifica dell'IRCCS Ospedale San Raffaele, il prof. Luca Guidotti, ordinario di Medicina e Chirurgia in Ateneo e vicedirettore scientifico dello stesso IRCCS, e il prof. Antonio Esposito, ordinario di Radiologia e a sua volta vicedirettore scientifico dell'Ospedale.

Quando il tumore del colon-retto si diffonde, il fegato è tra le sedi più frequenti delle metastasi, che in molti casi rispondono poco alle immunoterapie basate sui linfociti T. Per indagare questa resistenza, i ricercatori hanno studiato i campioni tumorali di 44 pazienti e gli organoidi, modelli tridimensionali di tumore in miniatura coltivati in laboratorio, ricavati dalle metastasi di altri 15. In una parte delle metastasi è emersa una produzione elevata di interferoni di tipo I, proteine che di norma contribuiscono a difendere l'organismo da infezioni e tumori.

In studi preclinici precedenti, il gruppo aveva dimostrato che gli interferoni somministrati come farmaci possono proteggere il fegato dalla formazione delle metastasi, soprattutto all'inizio della diffusione del tumore.

Con questa nuova ricerca abbiamo scoperto che, quando le metastasi sono ormai sviluppate, la produzione persistente delle stesse molecole può invece contribuire a indebolire i linfociti che dovrebbero eliminarle,

spiega il Dr. Sitia.

Il “punto debole” è IFNAR1, una delle componenti del recettore con cui i linfociti captano il segnale degli interferoni. Un'esposizione prolungata a queste molecole porta alla perdita di IFNAR1, e i linfociti hanno più difficoltà a moltiplicarsi, a sopravvivere e a combattere il tumore.

Nei modelli preclinici, il gruppo ha impedito la perdita del recettore per via farmacologica e genetica: i linfociti T che mantengono IFNAR1 sulla superficie sono sopravvissuti meglio e hanno mostrato una maggiore attività antitumorale. Le cellule modificate in questo modo hanno eliminato metastasi epatiche già formate.

La stabilizzazione di IFNAR1 ha prodotto i risultati incoraggianti anche sulle cellule CAR-T, linfociti T ingegnerizzati per riconoscere bersagli tumorali specifici, che hanno mostrato una maggiore capacità di sopravvivere nelle metastasi e di frenarne la crescita. I vantaggi più evidenti si sono visti nei modelli di metastasi che producono più interferoni.

Per il Dr. Sitia, il dato indica una possibile direzione futura: immunoterapie più personalizzate, rivolte ai pazienti che potrebbero trarne più beneficio in base alle caratteristiche biologiche del proprio tumore.

Siamo ancora in una fase preclinica, ma abbiamo identificato una strada promettente che merita di essere approfondita prima di poter arrivare a una possibile applicazione nei pazienti,

precisa.

Questo studio rappresenta un esempio concreto di come la comprensione dei meccanismi biologici alla base della progressione tumorale possa aprire nuove prospettive terapeutiche,

commenta la prof.ssa Bonini, per la quale rendere i linfociti T più resistenti ai meccanismi con cui il tumore prova a neutralizzarli è un passo importante verso immunoterapie più efficaci.

Il lavoro ha messo insieme competenze cliniche e sperimentali dell'IRCCS Ospedale San Raffaele e dell'Università Vita-Salute San Raffaele, con la collaborazione dell'IRB Barcelona e dell'Erasmus MC Cancer Institute di Rotterdam e il sostegno di Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro.

Link allo studio

In copertina: immunofluorescenza multiplex di una metastasi epatica da carcinoma colorettale. Crediti: Dr. Chiara Balestrieri and Dr. Giovanni Sitia – IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano