Sindrome di Wiskott-Aldrich: una nuova terapia corregge il difetto genetico all’origine della malattia

Una nuova terapia ha corretto il difetto genetico alla base della sindrome di Wiskott-Aldrich, una rara malattia del sistema immunitario, in 27 pazienti, riducendo le infezioni gravi e i sanguinamenti caratteristici della patologia sul lungo periodo. Il risultato, pubblicato sul New England Journal of Medicine, porta la firma del professor Alessandro Aiuti, ordinario di Pediatria UniSR, primario di Immunoematologia pediatrica presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele e vicedirettore dell’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget), e della dottoressa Francesca Ferrua, alumna UniSR, pediatra dell’Unità di Immunoematologia Pediatrica dell’IRCCS Ospedale San Raffaele e dell’Unità Clinica dell’SR-Tiget.

Il traguardo è il frutto della collaborazione tra SR-Tiget e l’Unità di Immunoematologia Pediatrica e Trapianto di Midollo Osseo dell’IRCCS Ospedale San Raffaele. La terapia, di cui è titolare Fondazione Telethon, aveva ricevuto nel dicembre 2025 e nel gennaio 2026 l’autorizzazione alla commercializzazione negli Stati Uniti e nell’Unione Europea.

Nella sindrome di Wiskott-Aldrich è mutato il gene WAS, che fornisce le istruzioni per produrre WASP, una proteina del citoscheletro, lo scheletro delle cellule. Questo difetto genetico si traduce in difetti del sistema immunitario e delle piastrine, le cellule responsabili della coagulazione del sangue. La malattia, che colpisce prevalentemente i maschi con un’incidenza di 4 nuovi casi su 1 milione di nati vivi, si manifesta con infezioni severe, sanguinamenti ricorrenti, complicazioni autoimmuni e autoinfiammatorie, eczema e un aumentato rischio di sviluppo dei tumori del sangue.

Le terapie di supporto ad oggi disponibili per la sindrome di Wiskott-Aldrich, come profilassi antimicrobica, immunoglobuline, immunosoppressori e trasfusioni di piastrine, possono tenere sotto controllo alcuni sintomi, ma non risolvono il difetto genetico alla base della malattia. L’unica terapia potenzialmente curativa fino a poco tempo fa era il trapianto allogenico, cioè da donatore compatibile, di cellule staminali ematopoietiche, per produrre nuove cellule del sangue funzionanti. Il trapianto allogenico, tuttavia, è possibile solo se è disponibile un donatore compatibile. Inoltre, comporta alcuni rischi, tra cui infezioni, rigetto e malattia del trapianto contro l’ospite, una complicanza in cui le cellule trapiantate attaccano i tessuti sani del paziente.

La terapia descritta nell’articolo pubblicato risolve il difetto genetico alla base della sindrome di Wiskott-Aldrich, ripristinando l’espressione della proteina WASP corretta. È basata sull’uso di un vettore lentivirale per introdurre una o più copie corrette del gene WAS nelle cellule staminali del sangue prelevate dal paziente stesso.

Un vettore lentivirale è una “navetta” sicura ed efficace, derivata dal virus dell’HIV inattivato, che trasporta nelle cellule prelevate dal paziente le istruzioni per sintetizzare la copia corretta del gene da integrare nel DNA. Le cellule staminali così ingegnerizzate sono poi reinfuse nel paziente dopo una chemioterapia ad intensità ridotta, che serve per rimuovere le cellule malate e fare spazio a quelle corrette. Queste produrranno nuove cellule del sangue funzionanti.

Nei 27 pazienti che hanno ricevuto una singola infusione della terapia etuvetidigene autotemcel, le cellule corrette hanno attecchito stabilmente, portando al miglioramento della funzione immunitaria e a una riduzione significativa e a lungo termine dei sanguinamenti e delle infezioni severe. Queste persone sono state seguite per una mediana di 5,7 anni; per alcune, il periodo di osservazione è stato di 13 anni. La sopravvivenza registrata dopo 1 e dopo 5 anni dall’infusione era del 96%. Dopo 3 anni, tutte le persone trattate per la sindrome di Wiskott-Aldrich non dovevano più vivere in un ambiente protetto e l’80% poteva frequentare la scuola e circa la metà fare sport. All’ultima visita di follow-up, tutti avevano sospeso la terapia di supporto con le immunoglobuline. Non sono stati osservati eventi avversi correlati alla terapia genica.

Questi risultati rappresentano una tappa importante nella storia della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich. Il follow-up a lungo termine ci mostra che una singola infusione di cellule staminali ematopoietiche corrette geneticamente può tradursi in un beneficio clinico stabile, riducendo complicanze che condizionano profondamente la vita dei pazienti e delle loro famiglie, impattando così positivamente sulla loro qualità di vita,

afferma la dottoressa Francesca Ferrua, prima autrice dello studio.

Guardando al futuro, questa esperienza indica una possibile strada per rendere disponibili terapie avanzate anche per malattie così rare da rischiare di restare fuori dalle logiche tradizionali dello sviluppo farmaceutico. Per le famiglie che convivono con la sindrome di Wiskott-Aldrich, e per molte altre comunità di pazienti ancora senza una cura, il percorso avviato presso l’SR-Tiget di Milano dimostra come la ricerca possa diventare una possibilità concreta quando innovazione scientifica, cura clinica e responsabilità verso i pazienti restano parte dello stesso progetto,

aggiunge il professor Aiuti.

La storia della terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich è un esempio di come la ricerca di base, sul lungo periodo, possa arrivare a cambiare concretamente la vita delle persone. I primi studi che hanno chiarito le basi genetiche della malattia e i lavori che hanno permesso lo sviluppo della tecnologia dei vettori lentivirali coprono infatti un periodo di almeno 25 anni.

Nella ricerca c’è chi studia i meccanismi molecolari di una malattia, chi sviluppa e ottimizza tecnologie come quella dei vettori virali, chi lavora su modelli sperimentali lontani dalla clinica per testare tecnologie, protocolli e terapie. Tutte queste figure che lavorano in sordina pongono le basi per terapie future che cambiano la vita delle persone. Ci vogliono anni, impegno e dedizione, ma la ricerca, quando guidata da solide domande scientifiche, è il motore dell’innovazione,

conclude il professor Aiuti.

Chi è il professor Alessandro Aiuti

Alessandro Aiuti è professore ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele, primario all’IRCCS Ospedale San Raffaele e vicedirettore dell’SR-Tiget. La sua attività clinica e di ricerca è dedicata allo sviluppo di terapie geniche e cellulari per le immunodeficienze primitive e altre malattie ereditarie. Ha contribuito agli studi sulla terapia genica per l’ADA-SCID, la prima basata su cellule staminali ematopoietiche autorizzata al commercio. Ha guidato lo sviluppo di etuvetidigene autotemcel, la prima terapia genica per la sindrome di Wiskott-Aldrich a ricevere l’autorizzazione alla commercializzazione nell’Unione Europea e negli Stati Uniti.

Chi è la dottoressa Francesca Ferrua

Francesca Ferrua è pediatra e dirigente medica nell’Unità Operativa di Immunoematologia Pediatrica presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele. Si è laureata in Medicina e Chirurgia presso l’Università Vita-Salute San Raffaele, dove ha anche conseguito la Specializzazione in Pediatria e il Dottorato di Ricerca Internazionale in Medicina Molecolare. Insieme al professor Aiuti, ha seguito sin dall’inizio lo sviluppo dei protocolli e degli studi clinici che hanno portato poi alla autorizzazione della terapia genica etuvetidigene autotemcel per il trattamento della sindrome di Wiskott-Aldrich.