Sclerosi multipla, svolta nella ricerca: individuata una molecola che promuove la riparazione del sistema nervoso

Una molecola, già studiata in passato per il trattamento di disturbi del sonno e della veglia, mostra per la prima volta la capacità di proteggere i neuroni e favorire la riparazione della mielina nei modelli sperimentali di sclerosi multipla.  

Lo studio, pubblicato oggi su Science Translational Medicine, identifica bavisant come candidato terapeutico in grado di agire su due dei meccanismi più devastanti della malattia: la degenerazione delle fibre nervose e il fallimento dei processi di rimielinizzazione. 

Il progetto è stato coordinato dall’Università Vita-Salute San Raffaele e IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano. Un’impresa scientifica che ha riunito i migliori centri internazionali impegnati nella ricerca sulla sclerosi multipla - tra cui il Paris Brain Institute - Institut du Cerveau, (ICM), la University of California San Francisco e l’Università di Münster - e che partendo dall’esplorazione di un archivio di oltre 1.500 farmaci ha identificato un singolo candidato pronto per lo sviluppo clinico. 

La scoperta rappresenta il primo grande risultato del progetto BRAVEinMS, il network internazionale di ricerca avviato nel 2017 grazie a un finanziamento della International Progressive MS Alliance, di cui l’Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) e la sua Fondazione (FISM) sono membri fondatori e parte del managing board e finanziatori.  

La sclerosi multipla progressiva è la forma più grave della malattia: colpisce oltre un milione di persone nel mondo e circa 15–20 mila in Italia.  

A differenza delle forme recidivanti, è caratterizzata da una degenerazione continua delle fibre nervose e dalla perdita della mielina, la guaina che protegge i neuroni e permette al segnale nervoso di viaggiare correttamente.  

Il risultato è una progressiva perdita delle funzioni motorie, visive e cognitive, oggi non arrestabile con i farmaci disponibili. Per sconfiggere questa malattia, negli ultimi decenni la ricerca si è concentrata sullo sviluppo di approcci farmacologici in grado di agire contemporaneamente nel riparare la mielina e proteggere i neuroni.  

Questo traguardo, che consentirebbe di rallentare o bloccare la neurodegenerazione, non è stato ancora raggiunto. 

Nel 2017 il consorzio BRAVEinMS si pose una domanda ambiziosa: è possibile riutilizzare farmaci già approvati per altre indicazioni terapeutiche contro la sclerosi multipla?  

A partire da un bacino di farmaci già noti e già approvati per l’uso nell’uomo – i cosiddetti farmaci di riposizionamento (in inglese, repurposed drugs) – i ricercatori si sono chiesti quale sarebbe stato il modo più rapido ed efficace per valutare la loro azione sia protettiva che rigenerante sul sistema nervoso. 

Per rispondere, i ricercatori hanno costruito una piattaforma per lo screening dei farmaci, senza precedenti, che combina: analisi computazionali su grandi database biologici e farmacologici, modelli cellulari umani derivati da cellule staminali dei pazienti, tessuti cerebrali in coltura e modelli sperimentali di sclerosi multipla.  

È come aver costruito un “tunnel del vento” per i farmaci: invece di testare una molecola alla volta in modo lento e costoso, migliaia di composti possono essere filtrati e selezionati solo se mostrano potenziali capacità rigenerative. Da 1.500 molecole a un candidato terapeutico: bavisant.

Il percorso è stato tanto rigoroso quanto selettivo. Dai 1.500 farmaci iniziali, l’analisi informatica ‘in silico’ ha identificato 273 molecole con potenziale attività su mielina e neuroni.  

Dopo una lunga serie di test atti a valutare la tossicità di tali molecole su cellule nervose e oligodendrociti (le cellule che producono la mielina nel sistema nervoso) di origine animale e umana, il numero si è ristretto a 32 composti, dopodiché i test di efficacia hanno ridotto i candidati principali a 6.  

Alla fine, i ricercatori si sono concentrati su bavisant, un antagonista del recettore istaminico H3, farmaco con un profilo di sicurezza già noto. 

Nei modelli sperimentali di sclerosi multipla, tra cui chimere uomo-topo, bavisant ha dimostrato di stimolare le cellule che producono mielina a riparare le fibre nervose, di proteggere i neuroni dal danno degenerativo, e di ridurre l’espressione dei geni coinvolti nell’infiammazione.  

In definitiva, la molecola agisce su due diversi tipi di cellule del cervello, cioè i neuroni e le cellule produttrici di melina, permettendo così al tessuto nervoso di ripararsi e di resistere al danno. 

Per la prima volta abbiamo dimostrato che è possibile individuare, con un approccio sistematico, basato su modelli umani in vitro ed in vivo, una molecola capace di rigenerare la mielina e, contestualmente, di proteggere i neuroni nella sclerosi multipla progressiva

- spiega Paola Panina, professoressa di biologia cellulare e sperimentale dell’Università Vita-Salute San Raffaele e co-autrice senior dello studio.  

«Questa piattaforma non serve solo a identificare nuovi trattamenti, ma anche a costruire un nuovo modo di fare ricerca farmacologica: più rapido, più predittivo e più vicino alle aspettative delle persone con sclerosi multipla». 

Il successo di BRAVEinMS è il frutto di una rete internazionale. 

«Attraverso uno sforzo internazionale all’interno del consorzio BRAVEinMS, abbiamo sviluppato un’innovativa piattaforma di screening farmacologico per accelerare la scoperta di molecole rimielinizzanti e neuroprotettive. Abbiamo identificato diversi farmaci promettenti che migliorano la riparazione della mielina e la neuroprotezione in modelli preclinici di sclerosi multipla, tra cui bavisant, un antagonista selettivo del recettore istaminico H3 con un forte potenziale di traduzione clinica. Il nostro studio rappresenta un passo importante verso lo sviluppo di studi clinici mirati ai meccanismi della neurodegenerazione e della progressione della disabilità nella sclerosi multipla», spiega il Dr. Brahim Nait-Oumesmar, coautore senior e responsabile del gruppo di ricerca presso il Paris Brain Institute. 

«L’integrazione di saggi fenotipici in vitro che utilizzano cellule derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), così come di modelli murini umanizzati nel processo di screening, consente la validazione dei candidati farmaci in modelli preclinici umani e rappresenta un importante progresso», afferma la Prof.ssa Tanja Kuhlmann, Istituto di Neuropatologia, Università di Münster, in Germania. 

«Il knowledge graph SPOKE, cioè la piattaforma usata per l’analisi in silico, è stato fondamentale per la prioritizzazione dei candidati farmacologici di questo studio pionieristico. Integrando la teoria dei grafi e il machine learning, siamo riusciti a ridurre migliaia di composti a poche centinaia, semplificando le successive fasi di test in vitro e in vivo. Questo lavoro evidenzia la potenza degli strumenti computazionali nell’accelerare la scoperta di farmaci e mette in luce l’impatto della collaborazione internazionale e multidisciplinare. Insieme a ricercatori di primo piano di diverse istituzioni, abbiamo compiuto un passo significativo verso l’identificazione di candidati terapeutici come bavisant, offrendo una rinnovata speranza ai pazienti con sclerosi multipla progressiva.», commenta il Prof. Sergio Baranzini, della University of California San Francisco. 

Bavisant non nasce da zero in laboratorio: è un farmaco già noto.  

Questo significa tempi più brevi, costi più bassi e maggiore sicurezza rispetto allo sviluppo di una nuova molecola, un vantaggio enorme per una malattia che colpisce centinaia di migliaia di persone e richiede terapie a lungo termine.  

Il consorzio BRAVEinMS sta proseguendo gli studi sul meccanismo d’azione e sull’ottimizzazione della formulazione del farmaco per poter considerare la possibilità nel breve di poter svolgere studi di efficacia nell’uomo (i.e., studio di fase 2).  

Questa ricerca è stata resa possibile grazie al finanziamento della International Progressive MS Alliance e al contributo dei partner accademici e industriali del consorzio.  

La International Progressive MS Alliance è una collaborazione internazionale senza precedenti che riunisce le principali Associazioni Sclerosi Multipla del mondo, tra cui l’Associazione Italiana Sclerosi Multipla (AISM) e la sua Fondazione (FISM), insieme a ricercatori, operatori sanitari, industria farmaceutica, aziende, trust, fondazioni, donatori e persone con forme progressive di sclerosi multipla.  

L’Alliance è stata creata per accelerare lo sviluppo di trattamenti efficaci e migliorare la qualità della vita delle persone con sclerosi multipla progressiva in tutto il mondo. 

«I risultati di BRAVEinMS confermano che investire in una ricerca strategica, condivisa e orientata ai bisogni delle persone con sclerosi multipla progressiva è una strada di successo. Come Fondazione Italiana Sclerosi Multipla, insieme alle altre associazioni della International Progressive MS Alliance, abbiamo scelto di sostenere questo modello di ricerca perché capace di trasformare la collaborazione scientifica in opportunità concrete di nuove terapie, anche per quelle forme di malattia che finora hanno avuto meno risposte», dichiara Mario Alberto Battaglia presidente della FISM e presidente della Federazione Internazionale Sclerosi Multipla, che raccoglie 80 associazioni di SM nel mondo. 

Abbiamo scommesso su un’idea: unire intelligenza artificiale, modellistica basata su cellule staminali, e scienza collaborativa per accelerare la scoperta di nuove terapie per la sclerosi multipla progressiva. Oggi quella scommessa ha prodotto non solo un candidato reale a cui manca ora solo l’ultimo miglio per arrivare fino al letto del malato ma anche ulteriori 30 possibili nuovi candidati potenzialmente utilizzabili nella sclerosi multipla progressiva. In aggiunta a ciò, abbiamo costruito e validato una piattaforma di screening, efficace, funzionante, e capace di validare e valutare la potenza neuroprotettiva di qualsivoglia molecola. Una piattaforma che può diventare uno strumento fondamentale a disposizione della ricerca scientifica per trasformare le conoscenze in cure

- conclude Gianvito Martino, prorettore alla ricerca e alla terza missione dell’Università Vita-Salute San Raffaele e direttore scientifico dell’IRCCS Ospedale San Raffaele.